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de las dislipemias Los trastornos que afectan la estructura, composición o
metabolismo de las lipoproteínas reciben el nombre de dislipemias o
dislipidemias y se suelen agrupar en hiperlipoproteinemias,
hipolipoproteinemias y aparición de lipoproteínas anómalas. Las
hiperlipoproteinemias (HLP) son las más frecuentes y se clasifican según
criterios analíticos aceptados por la OMS en seis tipos. En la
hipertrigliceridemia o HLP tipo I, existen quilomicrones en ayunas. En la
HPL tipo IIa existe hipercolesterolemia con aumento concomitante de las
LDL; en la HLP tipo IIb, o hiperlipidemia combinada, aumentan tanto las
LDL como las VLDL; en la HPL tipo III o disbetalipoproteinemia aparecen
VLDL remanentes; en la HPL tipo IV o hipertrigliceridemia endógena
aumentan las VLDL y en la HPL tipo V o hiperlipidemia mixta aumentan las
VLDL y aparecen también quilomicrones.
La clasificación anterior es válida a efectos de
tratamiento, pero cada uno de los tipos de HPL comprende varias
enfermedades de etiología diferente, tanto primarias como secundarias. Así,
parece preferible en la actualidad clasificar las HPL en función de las
alteraciones moleculares asociadas con la biosíntesis, secreción y
metabolismo de las lipoproteínas. Dentro de las HPL primarias de origen
genético existen un número de alteraciones que afectan a las lipoproteínas
que contienen apo B y otras que afectan a las lipoproteínas que contienen
apo A; además existen dislipemias secundarias a otras enfermedades, fármacos
o hábitos de vida, especialmente el tipo de alimentación.
Abetalipoproteinemia
Se caracteriza por la ausencia casi total de VLDL y LDL
en el plasma con ausencia de quilomicrones en el período posprandial. Sin
embargo, en el intestino y en el hígado se encuentran cantidades
importantes de apo B-48 y apo B-100, respectivamente. Durante la síntesis
de estas apoproteínas, en el proceso de translocación y posteriormente
durante el ensamblaje de la partícula lipoproteica se necesita una proteína
denominada proteína microsómica transportadora de triglicéridos (MTP)
que presenta actividad disulfuro isomerasa. Varias mutaciones en el gen de
la MTP son causantes de la aparición de esta enfermedad, aunque en otros
pacientes es posible que las alteraciones en el ensamblaje y secreción
tanto de quilomicrones como de VLDL se deba a alteraciones diversas en el
proceso de maduración y biosíntesis de las lipoproteínas en su paso
desde el retículo endoplásmico hasta el Golgi y posterior secreción.
Hipobetalipoproteinemia
Abetalipoproteinemia
Hipobetalipoproteinemia con retención selectiva de
quilomicrones como en la abetalipoproteinemia, no aparecen quilomicrones;
sin embargo, se encuentran proteínas plasmáticas que contienen apo B-100
aunque en concentraciones bajas. En este caso, la MTP es normal y existen
defectos en la glucosilación de la apo B-48 en los enterocitos.
Hipobetalipoproteinemias de tipo familiar
La producción de apoproteínas B está alterada,
existiendo numerosas variantes debido a que el gen de la apo B-100 es muy
largo (43 kb) y contiene 29 exones susceptibles de mutación lo cual
origina proteínas truncadas (apo B-27, apo B-49.6, apo B75, etc.). Cuando
las proteínas son muy cortas no aparecen en el plasma ni quilomicrones ni
VLDL, pero cuando las proteínas son suficientemente largas, o bien se
origina una abetalipoproteinemia normotrigliceridémica (apo B-49.6), o
bien la unión de las VLDL a receptores LDL da lugar a un descenso de
estas lipoproteínas en el plasma. Aveces se produce una apo B-100
completa, pero las mutaciones puntuales (p.ej., Arg por Gln en el codón
3500) afectan al dominio de reconocimiento de las LDL por el receptor y
entonces se produce una hipercolesterolemia derivada del aumento de las
LDL plasmáticas.
Hiperlipemia familiar combinada
Entre las enfermedades genéticas la enfermedad más
frecuente es la hiperlipidemia familiar combinada que se caracteriza por
una elevación de VLDL, LDL debido a alteraciones del receptor de la proteína
estimulante de los ácidos grasos (ASP), una proteína que facilita la
entrada de los ácidos grasos liberados por la lipoproteinlipasa (LPL) a
los adipocitos, o bien a alteraciones en la propia LPL que conducen en
unos casos al aumento de ácidos grasos plasmáticos y en otros a la
metabolización lenta de las VLDL. Una característica de esta enfermedad
es que las VLDL y LDL son de pequeño tamaño y la relación entre apo
B-110 y el contenido lipídico de las partículas es elevado.
Alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas
Dentro de las alteraciones del metabolismo de las
lipoproteínas que contienen apo B se encuentran la quilomicronemia, por déficit
de LPL o de Apo C-II, la hipertrigliceridemia endógena causada en algunos
casos por una hiperproducción de Apo CIII ya que es inhibidora de la LPL
y de la lipasa hepática, lo que conduce a la aparición de VLDL poco
densas y de gran tamaño y las hipertrigliceridemias de tipo mixto de
causa heterogénea como el déficit de LPL o síntesis elevada de VLDL o
apo B-100 y en las que coexisten causas secundarias como la diabetes y el
alcoholismo crónico. Asimismo, dentro de esta categoría se considera la
hipercolesterolemia familiar caracterizada por las elevadas
concentraciones de LDL en plasma debido a numerosos defectos genéticos
que afectan a la estructura del receptor E/B-100 de las LDL en los tejidos
periféricos. El gen del receptor tiene 18 exones y parece que el
mantenimiento de la estructura del exón 15 es especialmente importante
para su función. Actualmente se conocen al menos cinco tipos distintos de
hipercolesterolemia familiar en función de las alteraciones producidas en
el gen de dicho receptor, en las alteraciones postraduccionales de la
proteína en su viaje desde el retículo endoplásmico hasta su integración
en la membrana, o fallos en el reciclaje de los receptores. En la
disbetalipoproteinemia se acumulan partículas con densidad de VLDL pero
movilidad electroforética de LDL, debido a una alteración en la apo E.
Existen tres alelos para este gen (E-2, E-3y E-4) y el fenotipo E2-/2 es
el más asociado a la disbetalipoproteinemia.
La lipoproteína (a) es una partícula de LDL a la que
se le une la apoproteína (a), una glucoproteína muy parecida al plasminógeno
cuyo grado de expresión en el hígado está determinado genéticamente.
En los sujetos con una expresión elevada la competencia con el plasminógeno
determina la inhibición de la fibrinólisis y la aparición de trombosis.
Alteraciones de la estructura de las HDL
Las alteraciones de la estructura de las HDL se deben en
gran medida a déficit en la producción de apoproteína A-I, producción
de apoproteínas A-I anormales o a déficit de apoproteína A-II. Como los
genes de la apo A-I, apo C-III y apo A-IV están muy cercanos, a veces las
deleciones génicas afectan a los tres genes produciéndose un déficit de
estas tres proteínas. Por otra parte, las alteraciones del metabolismo de
las HDL se deben fundamentalmente a alteraciones de las enzimas LPL,
lipasa hepática, lecitín colesterol aciltransferasa (LCAT) y proteína
de trasferencia del colesterol (CETP). Los déficit de LPL y de LCAT se
traducen en disminución plasmática de las HDL mientras que los déficit
de lipasa hepática y de CETP se traducen en aumentos de los niveles de
HDL.
Otras dislipemias
Las dislipidemias secundarias a la diabetes a
enfermedades renales, enfermedades hepáticas y enfermedades tiroideas son
conocidas desde hace tiempo. Asimismo, determinados hábitos de vida
caracterizados por escaso ejercicio, hábito de fumar y consumo elevado de
energía y de grasas saturadas, conducen a la aparición de dislipidemias.
Sin embargo, aún se desconocen muchos de los mecanismos moleculares de
generación de daño vascular asociado. Las LDL son fácilmente oxidables
en presencia de metales como el Fe y después de ser captadas por los macrófagos
son en parte degradadas; posteriormente los macrófagos se transforman en
células espumosas con un contenido elevado de lípidos siendo la base de
la formación de las estrías grasas. Tanto el endotelio de los capilares
como las propias células espumosas producen citocinas proinflamatorias
que dan lugar a transformación de las células del músculo liso en células
de tipo fibroblasto, conduciendo conjuntamente con la agregación de las
plaquetas a la formación de placas de ateroma.
La determinación cuantitativa clásica de fracciones
lipídicas en plasma, conjuntamente con la determinación de las
fracciones lipoproteicas y de cada una de las apoproteínas son marcadores
importantes de valor diagnóstico. Además, la determinación del tamaño
de las lipoproteínas y de la relación de lípidos/apoproteínas, así
como de la actividad de las enzimas implicadas en el metabolismo de las
lipoproteínas, debe contribuir a un diagnóstico más sensible de algunas
dislipidemias. Por otra parte, la utilización de técnicas moleculares
que incluyen el aislamiento de DNA, la determinación de polimorfismos génicos,
la secuenciación de segmentos génicos de apoproteínas amplificados por
PCR y la valoración de las alteraciones en los procesos postraduccionales
debe contribuir en el futuro a la clarificación y tratamiento de las
dislipidemias. Finalmente, la determinación de la susceptibilidad a la
oxidación de las LDL y de otras fracciones lipoproteicas, así como su
captación por líneas celulares de macrófagos humanos y la determinación
de citocinas específicas representan nuevas herramientas para la valoración
de las dislipidemias de origen secundario.
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